Эндокринные нарушения и гормональная терапия при ВИЧ-инфекции
Обзор наиболоее частых нарушений, вызванных ВИЧ
Пандемия нового инфекционного заболевания - синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) - изменила клиническую картину многих заболеваний. При дифференциальной диагностике помимо хорошо известной клинической картины заболеваний, определяемых СПИДом, например, таких, как пневмония, вызываемая Pneumocystis carinii, молочница пищевода или СМV-хориоретинит, нужно учитывать и другие заболевания, провоцируемые ВИЧ-инфекцией. Это кардиальные (ВИЧ-ассоциированная кардиомиопатия), почечные(ВИЧ-ассоциированная нефропатия, очаговый склерозирующий гломерулосклероз) или гематологические заболевания (ВИЧ-ассоциированная иммунотромбопеническая пурпура).
Так же могут быть обнаружены и эндокринные нарушения на всех стадиях заболевания СПИДом. В этиологии этих нарушений лежит поражение эндокринных органов, прежде всего оппортунистическими инфекциями, а также СПИД-ассоциированными злокачественнымиопухолями и побочными действиями антиретровирусной, противомикробной, цитостатической или лучевой терапии. Гормональное влияние на ВИЧ-репликацию и развитие СПИД-ассоциированных заболевания позволяет надеяться на расширение терапевтического арсеналагормональных препаратов.
В этом обзоре даются описание наиболее частых гормональных нарушений, вызванных ВИЧ-инфекцией, и показания к адъювантному применению гормональной терапии.
I. При нарушениях функции
Коры надпочечников
Клинические проявления нарушения функции коры надпочечников возникают уже при симптомах ВИЧ-инфекции. Поражение вирусом цитомегалии надпочечников определяется при аутопсии у 60% умерших от осложнений, у которых был СПИД. Это наблюдение привело кпредположению, что СПИД-ассоциированное СМV-воспаление надпочечников является весомым фактором заболеваемости и смертности. Но так как деструкция паренхимы коры надпочечников, вызванная СМV, редко превышает 75%, а оставшаяся ткань коры надпочечниковобеспечивает нормальную функцию железы, клиническое значение СМV-воспаления надпочечников было подвергнуто сомнению.
При вскрытии трупов в редких случаях была обнаружена деструкция коры надпочечников при саркоме Капоши и при ВИЧ-ассоциированной злокачественной не-ходжкинской лимфоме. Имеет ли значение восприимчивость к ВИЧ-инфекции клеток коры надпочечников,обнаруженная in vitro, для in vivo остается неясным. При ВИЧ-ассоциированных церебральных инфекциях с СМV или Toxoplasma gondii, распространяющихся на гипофиз, может возникнуть вторичная недостаточность надпочечников.
Больные СПИДом с недостаточностью функции коры надпочечников, нуждающиеся в терапии поверхностных и системных микозов, по возможности не должны получать Ketoconazol, так как это лекарство тормозит синтез адренокортикостероидов. В редких случаяхнаблюдалась длительная недостаточность функции коры надпочечников, несмотря на низкую дозировку лекарства Ketoconazol (200 мг/сутки).Megestrol-acetat, синтетический прогестероновый препарат для лечения СПИД-ассоциированной кахексии, и противотуберкулезный препарат Rifampicin могут значительно нарушать функцию коры надпочечников из-за индукции метаболизирующих ферментов.
Megestrol-acetat при длительном лечении может вызвать развитие Кушинг-синдрома вследствие стимулирующего действия на рецепторы к глюкокортикоидам. После прекращения лечения этим препаратом могут развиваться серьезные осложнения из-за супрессиифункции коры надпочечников.
Клинически значительное нарушение гормональной функции коры надпочечников можно обнаружить примерно у 5% ВИЧ-инфицированных, поэтому нельзя рекомендовать всеобщий скрининг. Однако необходимо исключить ВИЧ-ассоциированную гормональную недостаточностькоры надпочечников в дифференциальной диагностике при ортостатической гипотонии, гиперкалиемии, гипонатриемии, неукротимой рвоте, общей слабости, постоянной усталости, прогрессирующей потере веса и мышечной атрофии, особенно если у больного естьмилиарный туберкулез или диссеминированная СМV-инфекция.
Если при определении базального уровня кортизола в плазме утром ((3 мг/дл) или (при нормальном уровне утром) неадекватного подъема уровня кортизола при проведении провокационного теста с АКТГ (кортизол (20 мг/дл через 30 мин после введения 0,25 мгАКТГ) подтверждаются клинические подозрения о снижении гормональной функции коры надпочечников, то должна быть начата заместительная терапия гидрокортизоном.
Таблица
Рекомендации по диагностике и терапии ВИЧ-ассоциированных эндокринных нарушений (набор таблицы при верстке)
Щитовидной железы
Бессимптомная ВИЧ-инфекция. Многочисленные нарушения функции щитовидной железы у ВИЧ-инфицированных изменяются в зависимости от стадии болезни. У пациентов с бессимптомным течением ВИЧ-инфекции функция щитовидной железы чаще всего оказываетсянормальной. Однако часто при лабораторном определении тироксинсвязывающего глобулина в сыворотке его уровень оказывается повышенным из-за ускоренного синтеза в печени, что затрудняет интерпретацию анализов концентрации гормонов щитовидной железы всыворотке и прежде всего при определении общего трийодтиранина (Т3) и тироксина (Т4). Поэтому рекомендуется всегда определять концентрацию свободных гормонов щитовидной железы.
Прогрессирующая ВИЧ-инфекция. С прогрессированием ВИЧ-инфекции и общим ухудшением состояния здоровья снижается концентрация свободных Т4 (fT4) и Т3 (fT3) в сыворотке у 20% больных. В нескольких исследования выяснилось, что пониженная концентрация или fT4 в сыворотке (Lоw-Т3-, соответственно Lоw-Т4-синдром) может свидетельствовать плохой прогноз для продолжительности жизни.
Возможными причинами снижения концентрации этих гормонов в течении тяжелых хронических заболеваний являются изменения гипоталамо-гипофизарной регуляции, адаптационные нарушения секреции ТТГ с уменьшением суточной секреции и отсутствием ночногомаксимума секреции, а также нарушение синтеза гормонов щитовидной железы (изменение активности 5-Diodinase). Эти нарушения функции щитовидной железы, возникающие часто при тяжелых, прогрессирующих заболеваниях, были объединены понятием'Еuthуrоid-Siсk-синдром' и не являются специфическими для ВИЧ-инфекции. Заместительная терапия L-T4 не рекомендуется.
ВИЧ-инфекция в стадии СПИДа. Наиболее частой проблемой для дифференциальной диагностики при прогрессировании ВИЧ-инфекции является инфицирование щитовидной железы Pneumocystis carinii. Клиническими признаками этого тиреоидита могут быть какгипотиреоз, так и гипертиреоз от незначительных симптомов до средней тяжести. Локальные осложнения могут проявляться диффузным увеличением щитовидной железы, болезненностью ложа железы и даже сдавливанием дыхательного горла быстро увеличивающейся вразмерах железой. Реntаmidin-аэрозоль, применяемый для местной профилактики заболевания дыхательных путей, не предохраняет от экстрапульмональной инфекции. Поражение щитовидной железы метастазами саркомы Капоши в редких случаях приводит к деструкцииоргана и клиническому проявлению гипотиреоза.
При лечении лекарствами Ketoconazol и Rifampicin происходит индукция микросомальных ферментов в печеночных клетках и ускоряется инактивация гормонов щитовидной железы. Различные нарушения функции щитовидной железы (гипертиреоз, гипотиреоз,иммунотиреопатии) были описаны после лечения L-интерфероном саркомы Капоши. Химиотерапия препаратами 5FFuorouracil или L-Asparaginase и лучевая терапия в области гортани могут также привести к нарушениям функции щитовидной железы.
Половых желез
С прогрессированием ВИЧ-инфекции возникают и нарастают нарушения половой функции у мужчин. У 67% ВИЧ-инфицированных мужчин снижается либидо, у 33% появляется импотенция. У женщин может возникнуть вторичная аменорея. В отдаленных областях Африки самойчастой причиной всех этих нарушений служит ВИЧ-инфекция. Таким образом, нарушение половой функции - самое частое эндокринное осложнение ВИЧ-инфекции. К другим провоцирующим факторам половых нарушений у мужчин можно отнести хроническое физическоеистощение из-за продолжительной лихорадки, недостаточность питания и потерю веса, первичную дисфункцию в системе гипоталамус-гипофиз, а также тестикулярное поражение злокачественными опухолями и инфекциями СМV, токсоплазмами и микобактериями.
Уровень тестостерона в плазме снижается у ВИЧ-инфицированных одновременно с уменьшением числа СD4-положительных лимфоцитов. Именно у ВИЧ-инфицированных с этиологически необъяснимым возникновением Уэстинг-синдрома, сопровождающегося прогрессирующейпотерей веса и увеличением основного обмена, явно определяется уменьшение концентрации тестостерона в сыворотке и повышение уровня пролактина.
Многие медикаменты могут угнетать половую функцию у ВИЧ-инфицированных. Прежде всего применение цитостатиков (Doxrubicin, Dacarbazin) или постоянно Cyclophosphamid для лечения саркомы Капоши или лимфом, особенно в комбинации с лучевой терапиейвызывает у мужчин олигоспермию. Ganciclovir и Ketoconazol могут ингибировать синтез тестостерона и благоприятствовать возникновению гипергонадотропного гипогонадизма. Симптомы гипогонадизма были описаны у 12% ВИЧ-инфицированных во время лечения лекарством Megestrol-acetat.Поджелудочной железы
Заболевания поджелудочной железы при ВИЧ-инфекции самые разные - от острого панкреатита и абсцессов поджелудочной железы, вызванных бактериями или простейшими, до ярко выраженной деструкции поджелудочной железы с нарушением секреции инсулина изаболеванием диабетом.
При аутопсии умерших от СПИДа больных у 50% находят генерализованное поражение неоплазиями или инфекциями, которые не проявлялись никакими симптомами до летального исхода.
Острый панкреатит у ВИЧ-инфицированных часто бывает медикаментозным. Он развивается у 13-16% больных, которые принимали Dibanos (ddI), и у 2%, которые получали Zalcitabin (ddC). В дальнейшем были описаны панкреатиты и после применения лекарств, Megestrol-acetat и Trimethoprim-Sulfamethoxarol. Редко и только после гибели примерно 90% клеток островков Лангерганса медикаментозный панкреатит приводит к сахарному диабету. Длительная терапия внутривенным введением высоких дозпрепарата Pentamidin(a вызывает избирательное цитотоксическое действие этого лекарства на В-клетки, прежде всего при нарушении функции почек. У 27% ВИЧ-инфицированных лечение им приводит к появлению внезапных гипогликемических состояний из-занеконтролируемой неадекватной секреции инсулина. Гипогликемия может закончиться летальным исходом и спустя недели после внутривенного введения лекарства. После первой гипогликемии через несколько недель или месяцев может развиться инсулинзависимыйсахарный диабет при обширном распространении деструкции В-клеток.
При лечении препаратом Pentamidin(om требуется часто контролировать концентрацию глюкозы в крови. Если развивается гипогликемия, нужно дать глюкозу орально или парентерально и отменить Pentamidin. Если в дальнейшем у больного появится гипергликемия,а в сыворотке крови будет определяться С-пептид инсулина, то это должно служить признаком того, что синтез инсулина возобновился, и если его не хватает, то начать лечение инсулином.
Гипофиза и гипоталамуса
Нарушения функции гипофиза и гипоталамуса чаще всего являются следствием длительной лихорадки, хронически прогрессирующей потери веса, а также центрального действия многочисленных цитокинов, высвобождающихся вследствие прогрессирования ретровируснойинфекции, которые изменяют молекулы нейроэндокринных гормонов, действуя прямо или непосредственно через нейромедиаторы. Нейроэндокринные железы затрагиваются только в исключительных случаях и в прогрессирующей стадии ВИЧ-ассоциированной инфекции илинеоплазии. Как казуистический случай можно расценивать сообщение о полном пангипопитуитаризме вследствие полной деструкции тканей железы токсоплазмами и СМV. При аутопсии также выявлено патологическое изменение тканей гипофиза при диcceминaцииtuberrculosis, Pneumocystis carinii и различных грибков.
II. Гормональная терапия ВИЧ-ассоциированных заболеваний
Глюкокортикоиды. Показанием к применению глюкокортикоидов является пневмония, вызванная Pneumocystis carinii при среднем и тяжелом течении (pO2<70 мм Hg). Они уменьшают риск развития дыхательной недостаточности и сокращают летальность.Глюкокортикоиды применяются также при реакциях гиперчувствительности ВИЧ-ассоциированной кардиомиопатии, ВИЧ-ассоциированной нефропатии и ВИЧ-ассоциированной иммунотромбопенической пурпуре. В каждом случае польза от глюкокортикоидной терапии должнабыть критически взвешена относительно возможных осложнений, например таких, как активизация хронических вирусов (вирусы герпеса, туберкулез, микозы криптококковые или гистоплазмоз), или диссеминирование саркомы Капоши.Андрогены. Прогрессирование ВИЧ-инфекции вызывает снижение концентрации андрогенов в сыворотке крови больного, что послужило основой для изучения терапии андрогенами. Testosteron undecanoat в дозе 120 мг/сутки у 8 больных с ВИЧ-ассоциированнойпотерей веса улучшил аппетит, у них увеличились все тела и индекс массы тела. Введение препарата Testosteron cypionat (2 раза в неделю100-400 мг) у большинства ВИЧ-инфицированных (n-81; 83% из них были в стадии СПИДа) вызвало улучшение аппетита инастроения, увеличение либидо. В то же время роста числа СD4-положительных лимфоцитов не произошло.
Согласно последнему исследованию, и Nandrolondecanoat не опасен и эффективен при лечении Уэстинг-синдрома. Всего было пролечено 24 больных. Терапия лекарством Dihydroepiandrosteron (750-2250 мг/сутки) не вызвала увеличения числа СD4-положительных лимфоцитов и уменьшения р24-ВИЧ-антигенемии, но в эксперименте на животных in vitro вызвала антивирусное действие.
Человеческий гонадотропин хорионический. Интересную перспективу открыло следующее наблюдение: человеческий гонадотропин хорионический (hCG) иммунодефицитных мышей ингибирует развитие и метастазирование опухоли из клеточной линии саркомы Капоши.Недавно при исследовании в фазах I - II у 36 больных со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши было обнаружено, что прямая инъекция hCG (250, 500, 1000 и 2000 М.Е.) в метастазы саркомы Капоши на коже в зависимости от дозы вызывает регрессию опухоли вбольшей или меньше степени. Предполагается, что возможным механизмом этого явления служит индукция апоптоза в месте введения hCG.
Рекомбинатный человеческий гормон роста (rgCH) и инсулиноподобный фактор роста I (IGF-1). В настоящее время кроме андрогенов исследуются гипофизарные гормоны и их медиаторы на анаболизм при СПИД-ассоциированном Уэстинг-синдроме. В терапевтическомисследовании 10 больных, среди которых были больные с 'AIDS-related complex' и со СПИДом, получали rhGH подкожно 5 мг/сутки. После проведенного лечения вес тела увеличился примерно на 4 кг, общее количество воды в организме возросло на 2,5 л,прибавилась мышечная масса и мышечная сила, а также улучшился аппетит. Лечение 6 больных с Уэстинг-синдромом препаратом rhGH (0,1 мг/сутки, 7 дней) вызвало быстрое и выраженное улучшение анаболизма и субъективного общего состояния. Этиобнадеживающие результаты в США привели к допуску препарата rfhGH в апреле 1995 г. для лечения СПИД-ассоциированного Уэстинг-синдрома, несмотря на то, что лечение не улучшило состояния иммунной системы больных.
Из-за случаев частичной резистентности организма к действию GH на 21 больном СПИДом опробовали IGF-1, системный медиатор метаболических GН-действий. Этот препарат также вызвал улучшение анаболизма.
Данному сообщению противоречат результаты на сегодняшний день самого крупного до сих пор рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования 93 больных СПИДом с Уэстинг-синдромом, в котором не было отмечено улучшения ни анаболизма ибиохимических анализов, ни иммунных реакций после комбинированной терапии препаратами IGF-1 (по 5 мг подкожно 2 раза в сутки) и rhGH (0,34 мг подкожно 1 раз в сутки). Стимуляция ВИЧ-репликации в свежеинфицированных ВИЧ-гранулоцитах in vitro факторомпри экспозиции от 2 до 20 часов и выраженный подъем уровня р24-антигена rhGН-терапии in vivo показали, что rhGН-терапия анаболизма также может иметь неблагоприятные иммунологические последствия. До начала rfhGН-терапии при СПИД-ассоциированномУэстинг-синдроме должно быть обдумано еще необъясненное частое увеличение новых случаев заболеваний оппортунистическими инфекциями, эффективность и огромные затраты на лечение.
Аналоги соматостатина. Аналоги соматостатина оказались очень эффективными при лечении ВИЧ-ассоциированной диареи. У 34 больных СПИДом диареи, которые не были вызваны криптоспоридиозом, хорошо поддались лечению препаратом Vapreotid. Еще 51 больнойСПИДом был вылечен от диареи подкожными инъекциями Octreotid(a (3 раза в сутки по 50-500 мг).Так как аналоги соматостатина стимулировали ВИЧ-репликацию в СD4-положительных лимфоцитах, их применение для лечения СПИД-ассоциированных диарей должноосуществляться только после исключения злокачественных опухолей кишечника и кишечных инфекций и ограничиваться тяжелыми диареями.
Заключение
Для оптимального медицинского обслуживания ВИЧ-инфицированных необходимы знания о типичных эндокринных нарушениях, их диагностике и лечении. При современном прогрессе в антивирусной терапии (новейшие ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторыпротеазы) в будущем следует рассчитывать на более долгий срок жизни ВИЧ-инфицированных. Редкие и необычные эндокринные проявления ВИЧ-инфекции усиливают симптомы болезни, ухудшают прогноз и снижают качество жизни. Прежде всего терапевтическоеприменение некоторых медикаментов для ВИЧ-инфицированных создает опасность увеличения частоты эндокринных нарушений. Эта опасность должна быть учтена и при использовании новых субстанций. Так, ингибиторы протеазы (прежде всего Ritonavir) могутингибировать цитохром-Р450-систему печени, метаболизирующую гормоны, и, следовательно, усиливать действие гормонов. С другой стороны, применение анаболических средств при СПИД-ассоциированной кахексии может привести к явному улучшению клиническихсимптомов и улучшению биохимических показателей. Однако их воздействие на иммунологический статус и их соотношение затраты-эффективность еще нуждаются в критической оценке.
